Enfoques para la producción de materiales de referencia con propiedades cualitativas - La nueva norma internacional ISO 33406 (2024)

por Sergio Chesniuk 23 de julio de 2024

Traducción al español del siguiente artículo:

Trapmann, S., Ellison, S. L. R., Davis, W. C., Possolo, A., Zheng, J., & Botha, A. (2024). Approaches for the production of reference materials with qualitative properties—The new International Standard ISO 33406. Accreditation and Quality Assurance. https://doi.org/10.1007/s00769-024-01602-0

Abstract

El número de materiales de referencia (RMs), incluidos los materiales de referencia certificados (CRMs) caracterizados por propiedades cualitativas, ha aumentado constantemente en los últimos años. En respuesta, el Comité Técnico para Materiales de Referencia de la Organización Internacional de Normalización, ISO/TC 334, desarrolló la ISO 33406 para proporcionar orientación a los productores de materiales de referencia (RMPs) sobre la producción de RMs cualitativos. La ISO 33406 se basa en los requisitos generales de la ISO 17034:2016 para la competencia de los RMP y ofrece una guía específica sobre la asignación de valores, la evaluación de la homogeneidad y la estabilidad, la declaración de la trazabilidad metrológica y la evaluación de la incertidumbre de medición para RMs con valores de propiedades cualitativas.

Introducción

Una propiedad cualitativa es aquella que no puede describirse de manera significativa con un número. Por ejemplo, especies biológicas o químicas, secuencias de ácidos nucleicos o proteínas, o una clasificación como “dura” o “blanda” para el agua potable. El concepto de propiedades “cualitativas” incluye aquellas que pueden expresarse en una escala nominal (donde los valores solo pueden ser iguales o desiguales) o en escalas ordinales, en las que los valores pueden ordenarse de manera significativa. El número de materiales de referencia (RMs), incluidos los materiales de referencia certificados (CRMs) con propiedades cualitativas ofrecidos por productores de materiales de referencia (RMPs), ha aumentado constantemente en los últimos años.

El Comité Técnico de la Organización Internacional de Normalización, ISO/TC 334 (anteriormente ISO/REMCO), propuso en 2018 desarrollar una Norma Internacional que proporcionara orientación sobre la producción de este tipo de RMs. En 2024, esto ha llevado a la publicación de la ISO 33406 “Enfoques para la producción de materiales de referencia con propiedades cualitativas”. Este documento ofrece una breve visión general del contenido de la ISO 33406 y su relación con otras normas para la producción de RMs.

Necesidad de orientación sobre la producción de RMs cualitativos

ISO 17034:2016 Requisitos generales para la competencia de los productores de materiales de referencia especifica los requisitos generales que los productores de materiales de referencia (RMPs) deben cumplir al producir RMs. ISO 17034 aborda la producción de RMs en general, incluidos los requisitos adicionales para la producción de CRMs. Según ISO/TC 334, los RMs y CRMs pueden tener valores de propiedades cuantitativas o cualitativas, incluyendo la opción de tener ambos tipos de valores. Sin embargo, el principal énfasis de la ISO 17034 recae en los RMs con valores de propiedades cuantitativas y en los enfoques aplicables tanto a RMs con valores cuantitativos como a RMs con valores cualitativos.

La información específica relacionada con la producción de RMs con valores cualitativos es limitada. Si bien ya existen ejemplos de RMs y CRMs con valores de propiedades cualitativas, la amplia gama de materiales dificulta el establecimiento de requisitos técnicos obligatorios. En consecuencia, ISO/TC 334 optó por redactar una Norma Internacional que proporciona orientación para la producción de RMs con valores de propiedades cualitativas, en lugar de establecer requisitos, de la misma manera que la ISO 33405:2024 Materiales de referencia – Enfoques para la caracterización y evaluación de la homogeneidad y estabilidad proporciona orientación, pero no agrega requisitos obligatorios más allá de los de la ISO 17034. Por lo tanto, la ISO 33406 no utiliza el término “shall”, que se referiría a un requisito obligatorio, sino que utiliza “should” o “may” para indicar que la norma proporciona recomendaciones u opciones (permiso), respectivamente. Los detalles sobre el uso de “shall”, “should” y “may” en la ISO están disponibles en la referencia [5].

Alcance y posicionamiento de la ISO 33406

La ISO 17034 describe los requisitos generales para los productores de materiales de referencia (RMPs) y señala que se proporciona orientación adicional en la ISO 33401:2024 Materiales de referencia – Contenido de certificados, etiquetas y documentación adjunta y en la ISO 33405. Los enfoques descritos en estos documentos, que fueron desarrollados por el ISO/TC 334, cumplen con los requisitos de la ISO 17034, pero también pueden existir métodos alternativos. La Figura 1 ilustra la relación de la ISO 33406 con la ISO 17034 y la ISO 33405.

La ISO 33406 proporciona específicamente orientación sobre la producción de RMs que tienen uno o más valores de propiedades cualitativas asignadas. Como se puede observar en la Figura 1, se basa en los requisitos establecidos en la ISO 17034 y la orientación adicional dada en la ISO 33405. Más específicamente, la ISO 33406 describe dónde los conceptos de trazabilidad e incertidumbre de los valores de propiedades cualitativas difieren de aquellos usados en la metrología de propiedades cuantitativas, proporciona orientación sobre cómo expresar las incertidumbres y cómo establecer la trazabilidad (tanto metrológica como documental, es decir, basada en documentos que demuestran la procedencia) según sea apropiado para los valores de propiedades cualitativas.

Terminología

La mayoría de la terminología de los materiales de referencia (RMs) en la ISO 33406 utiliza términos de la ISO 17034, la Guía ISO 30:2015 Materiales de referencia – términos y definiciones seleccionados y la ISO 33401:2024 Materiales de referencia – Contenido de certificados, etiquetas y documentación adjunta. Los términos generales de metrología siguen la Guía ISO/IEC 99 (el “VIM”). Por lo tanto, las cuatro son referencias normativas para la ISO 33406.

En ausencia de una definición internacional acordada, ISO/TC 334 decidió usar propiedad cualitativa (sin definición formal) como superordinado para propiedades nominales y ordinales, con propiedades categóricas como sinónimo, siguiendo el uso común en las ciencias estadísticas. Para los RMs, las propiedades nominales son un tipo particular de propiedad cualitativa, permitiendo la identidad o la diferencia como las únicas comparaciones significativas entre sus valores. En contraste con esto, las propiedades ordinales tienen valores que pueden ordenarse (es decir, clasificarse) de mayor a menor o de menor a mayor, pero para los cuales las operaciones aritméticas (como la resta o la división) no son significativas, incluso cuando sus valores se representan numéricamente. Un ejemplo es la clasificación del cáncer donde los números romanos entre I y IV se asignan para indicar la medida en la que un cáncer ha crecido y se ha extendido.

Caracterización — Conocimiento sobre el origen del material

Una forma de caracterizar un RM con propiedades cualitativas es utilizar el conocimiento sobre el origen del material. Esto también se llama procedencia del material, utilizado aquí para referirse al origen y/o lugar de origen. Para apoyar la caracterización basada en la procedencia, el RMP debe obtener evidencia documental u otra evidencia sobre el origen del material que permita rastrear el material desde el empaquetado final del RM hasta su origen.

Los procedimientos implementados por el RMP deben cubrir el manejo del material, la prevención de la contaminación por otros materiales y la sustitución del material por cualquier otro.

Idealmente, la caracterización se basa en información documentada para confirmar el conocimiento del origen del material, apoyada por evidencia adicional para confirmar la identidad del material. Para los materiales biológicos, la procedencia puede incluir evidencia de la ascendencia o cultivo continuo de una muestra auténtica. En el caso de la asignación de valor basada en la procedencia, el RMP debe mantener y poner a disposición la documentación de la procedencia del material, incluida la fuente del material, los cambios de propiedad y la documentación sobre la asignación de valor, incluida la fuente del material. Deben establecerse procedimientos para evitar la contaminación.

Caracterización — Identidad basada en mediciones

Algunas características cualitativas se determinan midiendo propiedades cuantitativas de un material y clasificando el material según los resultados. Por ejemplo, el agua potable puede clasificarse como “dura” o “blanda” según las mediciones de calcio y magnesio (como carbonato).

Siempre que se caracterice la identidad de un material basado en mediciones, deben considerarse los aspectos descritos en la ISO 17034 y la ISO 33405. La caracterización puede basarse en resultados de mediciones de uno o varios métodos que apunten a características fiables y distintivas. Por ejemplo, la identidad de un compuesto orgánico puro de masa molecular pequeña a media puede basarse en la medición de propiedades como el punto de fusión, análisis CHN y datos espectroscópicos sobre la frecuencia e intensidad de la línea de resonancia magnética nuclear (NMR) y espectroscopia infrarroja.

A diferencia de los RMs con propiedades cuantitativas, una ligera heterogeneidad e inestabilidad de un material cuantitativo no cambia necesariamente la identidad asignada. Por ejemplo, los cambios en el nivel de sequedad no cambian la especie de una planta utilizada como RM. Donde sea aplicable, debe hacerse una evaluación adecuada o una declaración de pureza del RM. Sin embargo, cuando los métodos de identificación utilizados no arrojan valores medidos únicos y característicos, el conocimiento de la fuente de la materia prima es vital para la certificación de identidad.

Fig. 1 Relación entre ISO 17034, ISO 33405 y la nueva norma internacional ISO 33406

Caracterización — Identidad basada en pruebas cualitativas y opinión de expertos

La identidad a veces se determina por el juicio de expertos, generalmente basado en observaciones de propiedades caracterizadoras o mediante la comparación con un ejemplar paradigmático. De igual manera, algunos RMs o datos de referencia son reconocidos por la comunidad de usuarios relevante. Las especies de plantas o animales a menudo se determinan mediante comparaciones con especímenes de referencia.

Para las sustancias químicas definidas de masa molecular pequeña a mediana, debe elegirse una combinación de varios métodos que investiguen diferentes propiedades del candidato a RM. Junto con la información sobre la materia prima y sus etapas de procesamiento, el muestreo y transporte al RMP, los métodos seleccionados deben establecer la identidad del material. Si existen criterios publicados detallados (por ejemplo, criterios de farmacopea para la identificación), la elección de métodos puede restringirse a los listados.

Según lo estipulado en la ISO 17034, todos los procedimientos de prueba y medición utilizados deben estar debidamente validados de acuerdo con la ISO/IEC 17025:2017 Requisitos generales para la competencia de los laboratorios de ensayo y calibración y los resultados deben cumplir con los requisitos de trazabilidad metrológica. Examinar materiales de control junto con el RM ayuda a garantizar que los métodos de caracterización se aplicaron correctamente. Además, la comparación con procedimientos publicados es útil. En el caso ideal, los resultados concuerdan con los criterios publicados y la identidad del RM puede establecerse con alta confianza.

Una variedad de enfoques estadísticos puede, en principio, usarse en la asignación de valores a RMs con propiedades cualitativas. La ISO 33406 no enumera todos ellos, y se puede encontrar más orientación en la referencia [10].

Trazabilidad metrológica y otras referencias en determinaciones cualitativas

El concepto de trazabilidad metrológica es bien entendido en el caso de la medición de propiedades cuantitativas, y los requisitos para establecer la trazabilidad metrológica en tales casos se dan en, por ejemplo, ISO/IEC 17025. Estos requisitos también se aplican a pruebas, basadas en mediciones, que arrojan un resultado cualitativo, y a cualquier condición de medición o prueba que se especifique en el procedimiento documentado. Por ejemplo, una prueba de inflamabilidad puede especificar una temperatura o humedad particular o condiciones de pretratamiento de la muestra, como condiciones de secado. Estas condiciones deben mantenerse utilizando equipos calibrados adecuadamente. La ISO 33406 reconoce esto y aplica las mismas disposiciones para cualquier determinación cuantitativa o condiciones utilizadas en la asignación de un valor cualitativo a un RM. Siempre que la asignación de un valor cualitativo dependa de mediciones o pruebas que incluyan condiciones cuantitativas, la ISO 33406 recomienda que estas mediciones y/o pruebas cumplan con los requisitos de trazabilidad metrológica de la ISO/IEC 17025, y una declaración de trazabilidad metrológica relacionada con las mediciones y/o pruebas relevantes debe incluirse en la documentación que acompaña al RM.

La asignación de valores para propiedades cualitativas puede depender de la comparación con datos de referencia o con otro RM que ya tenga un valor asignado para la misma propiedad cualitativa (como un ejemplar auténtico de una especie herbal). El concepto de trazabilidad metrológica no se aplica a este tipo de comparación. Aquí, la ISO 33406 añade una nueva recomendación; cualquier referencia utilizada para dicha comparación debe indicarse en la documentación que acompaña al RM si la asignación de valor depende críticamente de la comparación. Al decir “críticamente”, la ISO 33406 significa que la comparación es esencial para la asignación de valor. La recomendación paralela las recomendaciones para declaraciones de trazabilidad metrológica que requieren la identificación del estándar de calibración principal, pero no (por ejemplo) de cualquier material de control de calidad utilizado.

Incertidumbre de medición y confianza en valores cualitativos

Cada asignación de valor a una propiedad está rodeada de incertidumbre y es importante proporcionar a los usuarios de estos RMs una guía sobre la fiabilidad del valor asignado. Para propiedades cuantitativas con valores numéricos, las técnicas para la evaluación de la incertidumbre de medición están bien definidas y descritas en la Guía ISO/IEC 98-3 (el “GUM”). Sin embargo, estas técnicas no son aplicables a la evaluación y expresión de incertidumbres asociadas con la asignación de valores cualitativos. Además, el significado de “incertidumbre” en escalas ordinales o valores nominales no está bien establecido. Por lo tanto, la ISO 33406 proporciona recomendaciones separadas para abordar la incertidumbre de medición asociada con cualquier medición o condición intermedia, y para transmitir la fiabilidad del valor cualitativo asignado.

Si las asignaciones de la propiedad cualitativa dependen de la medición de una o más valores cuantitativos, la confianza del RMP en los valores cualitativos asignados se ve afectada por el control de las incertidumbres en las condiciones de prueba y la incertidumbre relacionada con las mediciones intermedias. La ISO 33406 recomienda que el RMP debe garantizar que las incertidumbres de medición se minimicen para no tener un impacto significativo en la confianza en el valor cualitativo asignado, ya sea controlando los valores dentro de las tolerancias, demostrando que la incertidumbre no influye significativamente en el resultado de la prueba, o mediante una combinación de ambas acciones.

Al asignar un valor cualitativo basado en la comparación de un valor medido con uno o más límites, el RMP puede utilizar la incertidumbre de medición asociada, junto con suposiciones sobre la distribución de probabilidad asociada, para estimar la probabilidad de clasificación errónea. Esto puede usarse para demostrar que la incertidumbre asociada con el valor medido no tiene un impacto material en la confianza en la clasificación resultante.

Pasando al caso de la incertidumbre o confianza en valores cualitativos asignados, la terminología aún no se ha establecido firmemente. El término “incertidumbre de medición” no puede aplicarse actualmente a valores cualitativos, ya que es específico de la medición de cantidades. La ISO 33406 utiliza el término “confianza” para referirse al grado de creencia que el RMP tiene en el valor asignado a una propiedad cualitativa. El principio general en la ISO 33406 respecto a la confianza en el valor asignado es que el RMP “debe proporcionar suficiente información con el RM para permitir al usuario evaluar si la confianza reclamada para los valores asignados satisface sus necesidades”. Debido a que esta es un área nueva para la estandarización de RM, la ISO 33406 incluye una orientación adicional sobre la naturaleza de dicha información.

El estado del arte en las expresiones de confianza para valores de RM cualitativos aún no está bien avanzado, aunque algunos ejemplos existen. Reconociendo el estado limitado del arte, la ISO 33406 no requiere declaraciones cuantitativas de confianza en valores cualitativos asignados. Sin embargo, permite que los RMP incluyan tales declaraciones donde sea apropiado. Tal declaración puede ser, por ejemplo, una relación de probabilidad o una distribución de probabilidad en el conjunto de valores posibles de la propiedad cualitativa. También puede usar medidas de confianza derivadas de las tasas de falsos positivos, como sensibilidad y especificidad, a menudo referidas como medidas de rendimiento diagnóstico. La ISO 33406 incluye un anexo que proporciona información sustancial sobre muchas de estas posibilidades. Más información también se puede encontrar en la Guía Eurachem/CITAC Evaluación del rendimiento y la incertidumbre en el análisis químico cualitativo.

La ISO 33406 también permite que la confianza se exprese cualitativamente, utilizando una escala ordinal (por ejemplo, más confiado, muy confiado, moderadamente confiado), siempre que la escala se explique al usuario final.

Finalmente, la ISO 33406 incluye una lista de información adicional que puede usarse para ayudar al usuario final a entender la confianza en un valor cualitativo asignado. Además de las indicaciones cuantitativas y cualitativas de confianza mencionadas anteriormente, la información puede incluir la base para el valor asignado; información sobre el origen del material; información sobre procedimientos de preparación y control de contaminación; información sobre el desempeño de los métodos de prueba relevantes; e información sobre cualquier dato de referencia utilizado.

Disposiciones sobre pruebas de homogeneidad y estabilidad

La homogeneidad y la estabilidad son tan importantes para los RMs cualitativos como para los RMs con propiedades cuantitativas. Sin embargo, en contraste con la gama bien establecida de enfoques estadísticos para la asignación de valores, pruebas de homogeneidad, pruebas de estabilidad y evaluación de conmutabilidad para cantidades, pocos enfoques estadísticos se han aplicado ampliamente a la caracterización de propiedades cualitativas. La ISO 33406 incluye orientación sobre una variedad de enfoques experimentales y métodos de análisis de datos para apoyar la evaluación de la homogeneidad y la estabilidad de los RMs con propiedades cualitativas.

Al seleccionar enfoques estadísticos para dichos RMs, la ISO 33406 recomienda que los RMPs prioricen métodos experimentales que ofrezcan información cuantitativa sobre las pruebas cualitativas, ya que proporcionan resultados más detallados e informativos. Además, se deben priorizar métodos de prueba confiables para diferenciar entre fallas del proceso de prueba y defectos reales o cambios en un RM candidato, especialmente cuando los métodos de prueba cualitativos tienen una tasa de respuesta falsa apreciable. Además, los métodos estadísticos de resultados de pruebas cualitativas deben elegirse para acomodar proporciones bajas o nulas de respuestas discordantes, ya que se espera que los RMs sean homogéneos y estables.

Evaluación de la homogeneidad

Según la ISO 17034, el RMP debe evaluar la homogeneidad del RM en su forma empaquetada final para garantizar su idoneidad para el propósito. El RMP necesita abordar la homogeneidad entre unidades para la certificación por lotes y la homogeneidad dentro de la unidad, si se permite que el usuario tome múltiples alícuotas de muestra de la unidad RM. La homogeneidad dentro de la unidad generalmente se aborda dando un tamaño mínimo de muestra. Una excepción general es una propiedad cualitativa certificada asignada individualmente para cada unidad de un RM; en este caso, no es necesario realizar una prueba adicional de la homogeneidad entre unidades para esa propiedad.

La ISO 33406 recomienda que se evalúe la homogeneidad del RM para todos los valores de propiedades asignados según el requisito de la ISO 17034. La homogeneidad de los valores de propiedades cualitativas asignados en un RM debe evaluarse en función de los métodos de prueba que apunten a los valores de propiedades nominales asignados y a cualquier otro método listado en la sección de uso previsto del documento RM. Esto se debe a que el usuario final generalmente depende de la consistencia de la respuesta de sus métodos de prueba, y la respuesta puede verse afectada por (por ejemplo) la distribución de especies interferentes potenciales en un material.

La ISO 33406 proporciona una orientación extensa sobre los diseños experimentales para estudios de homogeneidad. Donde sea posible estudiar la homogeneidad utilizando métodos cuantitativos, la ISO 33406 remite a los RMPs a la ISO 33405, que proporciona diseños experimentales generales y estrategias de muestreo para estudios de homogeneidad. Para estudios de homogeneidad utilizando un método de prueba que brinde un resultado cualitativo, la ISO 33406 proporciona orientación adicional.

Evaluación de la homogeneidad y estabilidad

Se necesita considerar una serie de factores al planificar un estudio de homogeneidad para un material con un valor asignado cualitativo. Tal vez el más importante es el número de unidades RM para el estudio. Para estudios de homogeneidad utilizando un método de prueba que brinde un resultado cualitativo, el número de unidades RM debe aumentarse en comparación con el número requerido para valores asignados cuantitativos, para proporcionar un intervalo de confianza suficientemente estrecho para la proporción estimada de resultados defectuosos. Un segundo factor es la fiabilidad del método de prueba elegido. Cuando se sabe que el método de prueba elegido tiene una tasa de respuesta falsa esencialmente insignificante, se puede omitir la replicación de pruebas. Esta estrategia implica que la homogeneidad entre unidades no puede distinguirse de la homogeneidad dentro de la unidad o de fallas aleatorias en el método de prueba, a menos que esté disponible información adicional sobre, por ejemplo, la validez del método de prueba. Finalmente, se debe elegir el número mínimo de unidades a muestrear y depender del tipo de criterio para proporcionar resultados de prueba cualitativos; es decir, si los criterios son cualitativos (como la comparación de un valor medido con límites) o cualitativos.

Para los RMs certificados por propiedades cualitativas, la ISO 33406 recomienda que el número de unidades elegido para el estudio de homogeneidad debe establecerse según la orientación de muestreo para inspección por atributos, como se describe en la ISO 2859-1:1999 Procedimientos de muestreo para inspección por atributos — Parte 1: Esquemas de muestreo indexados por límite de calidad aceptable (AQL) para inspección lote por lote, ISO 2859-4:2020 Procedimientos de muestreo para inspección por atributos — Parte 4: Procedimientos para la evaluación de niveles de calidad declarados o una guía similar. Sin embargo, se observa que estas normas generalmente sugieren un número muy grande de unidades si la proporción prevista de artículos defectuosos es muy baja. Debido a esto, es probable que los estudios experimentales de homogeneidad realizados en RMs con propiedades cualitativas asignadas se limiten a una verificación de heterogeneidad gruesa inesperada.

Enfoques estadísticos para la evaluación de la homogeneidad de las propiedades cualitativas

Dos enfoques estadísticos generales pueden aplicarse para la evaluación de la homogeneidad de las propiedades cualitativas. O se confirma que la proporción de unidades RM defectuosas está por debajo de un umbral elegido, o se realiza una prueba replicada sustancial para proporcionar un chequeo de diferencias significativas entre unidades en la probabilidad de respuestas no conformes. Cualquiera de los dos enfoques puede usarse para calcular un límite superior de confianza para la proporción de unidades RM no conformes.

Un ejemplo del primer enfoque es el uso de inspección por atributos como se describe en la ISO 2859-1 y la ISO 2859-4, utilizando un límite de calidad aceptable, especificando el peor nivel de proceso tolerable (para la proporción de unidades defectuosas) y un nivel de inspección, recomendado para asemejarse a la calidad normal. El segundo enfoque puede usar pruebas estadísticas bien establecidas como la prueba de chi-cuadrado, y la ISO 33406 proporciona un procedimiento para aplicar una prueba de chi-cuadrado para la evaluación de la homogeneidad. También se da un procedimiento para determinar un límite superior de confianza para la proporción de unidades RM defectuosas. Se dan referencias también para CATANOVA y ORDNOVA, que pueden usarse para valores nominales y ordinales, respectivamente.

Evaluación de la estabilidad

Según la ISO 17034, debe evaluarse la estabilidad del RM con respecto al valor(es) cualitativo(s) asignado(s) dado(s) en el documento RM. El RMP necesita evaluar la estabilidad a corto plazo del RM para garantizar que se seleccionen condiciones de transporte adecuadas, y la estabilidad a largo plazo del RM para asegurar condiciones de almacenamiento apropiadas y la estabilidad durante el uso por el usuario final. El RMP también debe proporcionar un período de validez para el valor cualitativo así como instrucciones para su uso.

La estabilidad de los valores cualitativos en un RM se evalúa mediante la estabilidad de las respuestas a los métodos de prueba que apuntan a esos valores. Esto puede hacerse midiendo el cambio en la proporción de unidades que responden correctamente a los métodos de prueba cualitativos, o estudiando propiedades cuantitativas que indican degradación del material. El resultado de los estudios de estabilidad debe permitir al RMP hacer una recomendación informada sobre la estabilidad de las propiedades asignadas del RM durante el período de validez y dar instrucciones para el manejo y uso del material en el documento RM.

Diseños experimentales y enfoques estadísticos para la evaluación de la estabilidad de las propiedades cualitativas

El diseño experimental más simple para evaluar la estabilidad de las propiedades cuantitativas o cualitativas es exponer un gran número de unidades a condiciones de almacenamiento planificadas y probar un número fijo de unidades en intervalos. La ISO 33405 se refiere a esto como un estudio de estabilidad clásico. Una alternativa es el diseño isocrónico, en el que la prueba se pospone hasta el final del estudio, después de mover periódicamente las unidades RM a condiciones de referencia. Tanto el diseño clásico como el isocrónico proporcionan una proporción estimada de unidades fallidas en cada una de una serie de momentos. Se puede utilizar un enfoque alternativo de evaluación de la estabilidad si las unidades RM pueden medirse de manera no destructiva.

La ISO 33406 enumera varios enfoques estadísticos para evaluar la estabilidad de las propiedades cualitativas. Un enfoque implica el uso de una tabla de contingencia, de manera similar a la utilizada para estudios de homogeneidad, adaptada para probar diferencias en proporciones de fallas en diferentes puntos de tiempo; esto indicaría inestabilidad potencial. Es importante notar que los resultados significativos de esta prueba solo indican diferencias entre grupos y no consideran información de intervalo o tamaño de intervalo para diferentes tiempos o puntos de temperatura; la ISO 33406 recomienda adicionalmente información sobre cualquier tendencia en proporción de unidades fallidas.

También se sugieren enfoques más sofisticados. Uno es la aplicación de análisis logístico o probit a cuentas o proporciones de unidades fallidas o a fallas individuales, y se proporciona orientación sobre la elección entre los dos. Finalmente, el análisis de supervivencia, también conocido como análisis de confiabilidad en ingeniería, se puede usar para estudiar fallas acumulativas con el tiempo. El análisis de supervivencia típicamente requiere el uso de métodos que pueden manejar observaciones censuradas, que ocurren cuando una unidad RM no ha fallado al final del período de estudio, resultando en un tiempo de falla “mayor que” el período de estudio. La ISO 33406 da un número de métodos de análisis de supervivencia que pueden ser útiles para estudios de estabilidad de RMs cualitativos.

Evaluación de la conmutabilidad

La conmutabilidad de un RM se refiere a la capacidad de un RM, caracterizado por un procedimiento de referencia, para actuar como material de calibración o control de calidad (QC) para un segundo procedimiento de medición o prueba aplicado a materiales de prueba rutinarios. La conmutabilidad es importante para los RMs de propiedades cualitativas que están destinados a ser utilizados como controles positivos o negativos en un procedimiento de prueba cualitativo y donde diferentes procedimientos de prueba pueden responder de manera muy diferente a diferentes tipos de materiales de prueba.

La ISO 33406 recomienda que se proporcione una declaración relacionada con la conmutabilidad cuando sea relevante para el uso final. Esto debe incluir suficiente información para permitir al usuario final juzgar si el material es adecuado para el uso previsto sin información adicional, o si el usuario final necesita realizar más estudios. La declaración debe indicar si se ha realizado algún estudio de conmutabilidad; los resultados de dichos estudios; y cualquier diferencia entre el RM y los materiales de prueba típicos que podría afectar negativamente la conmutabilidad.

Para apoyar la declaración de conmutabilidad, la ISO 33406 proporciona orientación general sobre la necesidad de evaluación de la conmutabilidad y, particularmente, la necesidad de estudios experimentales. Proporciona varios enfoques para la evaluación de la conmutabilidad, incluyendo la consideración de las propiedades físicas, químicas y biológicas del material; revisión de la literatura disponible; y evaluación experimental de la conmutabilidad. Para estudios experimentales, las recomendaciones dependen de si el RM está destinado a ser utilizado con métodos de prueba. Cuando solo se considera un método de prueba, se considera suficiente demostrar que el RM responde como se espera a ese procedimiento. Para los RMs destinados a ser utilizados con múltiples procedimientos de prueba, se recomienda una respuesta consistente a todos los procedimientos de prueba previstos.

Orientación específica de la aplicación

Además de la orientación general anterior, la ISO 33406 incluye anexos que cubren dos áreas de aplicación importantes: RMs de ácidos nucleicos y RMs de proteínas certificados por secuencia, especies biológicas o identidad (o uno o más). Los anexos incluyen orientación técnica breve sobre las principales actividades necesarias para garantizar información de secuencia confiable o identidad. Para las proteínas, se proporciona orientación adicional sobre el uso de bases de datos y el archivo de datos.

Conclusión y futuras direcciones

La recién lanzada Norma Internacional ISO 33406 se enfoca en la producción de RMs con una o más propiedades cualitativas asignadas. Apoya y complementa los requisitos generales dados en la ISO 17034, que los RMPs deben cumplir al producir RMs, proporcionando orientación específica relacionada con la producción de RMs con propiedades cualitativas. Además de la orientación sobre la asignación de valores, evaluación de homogeneidad y estabilidad, y evaluación de conmutabilidad para RMs con valores de propiedades cualitativas, la ISO 33406 muestra cómo se aplica la trazabilidad metrológica, cómo se deben tratar las relaciones análogas con los valores de referencia cualitativos y los datos de referencia, y cómo los RMPs pueden evaluar y transmitir la fiabilidad de los valores de propiedades cualitativas asignados a los RMs.

La ISO 33406 tiene varios anexos informativos que proporcionan información adicional y explican formas posibles de expresar confianza en valores cualitativos y listar procedimientos estadísticos, que pueden usarse junto con RMs con valores de propiedades cualitativas. Se dan ejemplos de estudios de homogeneidad y estabilidad de RMs con propiedades cualitativas y se describen posibles formas de producir RMs de ADN y proteínas con propiedades cualitativas asignadas en mayor detalle.

ISO/TC 334, por lo tanto, apoya a los RMPs en la producción de RMs con propiedades cualitativas con la orientación proporcionada en la ISO 33406 y espera fomentar y armonizar aún más la producción de dichos RMs. Dependiendo de la experiencia de los RMPs en el uso de la ISO 33406 y de los avances en el campo, puede ser posible incluir requisitos firmes así como orientación en futuras ediciones de la Norma Internacional.

Referencias

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